在癌肿抗体系统控制理论研究方向，腮腺細胞成功激活基因遗传3（LAG3）用作继PD-1、CTLA-4后的然后大抗体系统查点，其基本功效自我调节策略不断悬而未决。传统化理论研究受限制于缺少间接4g信号读数和配体基本功效的引起争议，無法相一致LAG3怎么样在配体紧密联系勾起抑制作用性基本功效。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell半月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，进行泛素化体现组学与举重若轻度蛋白酶质组学的深入组合，立即生成了LAG3更改密码的动态的体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体搭配激发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵活度泛素化突显组学工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体综合引导LAG3的高效泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化刺激启动LAG3能力

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐释了泛素化确认的空间位阻影响膜运用、释放出压制信息的氧分子逻辑关系。

图2 泛素化以不依懒蛋白酶溶解的策略自动调节LAG3实用功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家庭E3接酶的两个调整

利用TurboID领近箭头球营养物质组学技巧（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和仰制用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

部分动物绘图与临床药理变为意义

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出来高的病人T体细胞哀竭图标TOX有效调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肺癌抗体控制中的隐性生物技术标制物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结

本科学研发可以通过泛素化掩盖组学解锁动态数据无线信号电开关、血清质组学介绍E3连结酶无线网络，系统呈现了LAG3激活卡的团伙逻辑关系。这样效果仅仅为抗体检测抗原查验点制度化科学研发提拱了多个学合并的技术应用摸版，会比较靶向针灸泛素化通道的类中药定制开发设计及病患分层次策咯打下了了团伙前提。的前景，应对泛素化通道的类中药需求或改装型抗原定制开发设计，即将进阶目前有抗体检测抗原查验点针灸的响应的突破点，为准确肺部肿瘤抗体检测抗原治疗方法吸取新走势。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸防氧化恢复原系列的掩盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化掩盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

基准论文资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014