去势反击性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌现况的终末第一阶段，其包括驱动器各种因素为雄肾上腺素多巴胺受体（AR）网络电磁波环路再修改密码。AR网络电磁波治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性治理和改善CRPC现况，但抗药性率高，不谏为临床药理诊疗的中心瓶颈问题。

2025年10月23日，东南社会/山大齐鲁/湖南社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析结果显示

01.两组学分析一下冻结ZDHHC2为关键因素指数

球蛋白组、脂质组、棕榈酰化体现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促使CRPC细胞系在恩杂鲁胺医治后的活下来

02.ZDHHC2的转录宏观调控

确认ChIP-Atlas发觉FOXA1、AR等可能国家宏观房产调控ZDHHC2，ChIP-seq体现 FOXA1在ZDHHC2再启动时子的占居率重要变高，而AR无差别的（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要影响ZDHHC2的mRNA及蛋清横向方向（图2E-H），过表达爱FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密结合TET2就能国家宏观房产调控ZDHHC2，且TET2反应不依赖关系其酶活（图2K-L）；且发觉FOXA1/CXXC5/TET2挽回物确认激发ZDHHC2再启动时子区H3K27ac横向方向，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC神经元中，ZDHHC2遗传基因的转录技术水平上浮

03.ZDHHC2利用抑制作用铁死亡视频增进耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2细胞膜膜膜蛋白质组出现，铁突然意外阵亡要点元素win7驱动分子ACSL4正相关性调涨（图3C），脂质组出现脂质新陈代谢错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1解决（ZDHHC2阻止剂）可正相关性多CRPC细胞膜膜膜的脂质过氧化物技术、MDA水分含量、脂质ROS，缩短细胞膜膜膜自愈（图3H-J）；ZDHHC2过呈现可大大减少下列铁突然意外阵亡标准，维护线粒形体态（图3K-L）；铁突然意外阵亡阻止剂（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对太敏感CDX建模 的抑瘤使用效果，证实铁突然意外阵亡是恩杂鲁胺的疗效的要点元素介导元素。

图3 ZDHHC2借助能够抑制脂质过氧化反应物形成和铁死亡者，使得恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2在USP19增强ACSL4泛素-球蛋白酶体可降解

ZDHHC2仅危害ACSL4蛋清酶程度（不危害mRNA），泛素-蛋清酶酶体减弱剂（MG132）可逆转转ACSL4吸附，而自噬减弱剂（Baf-A1）废，关系证明其改善依靠泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶组筛分到4个泛素各种对应蛋清酶，仅敲低USP19可降底ACSL4蛋清酶程度（不危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4进行间接反应（GSTpull-down/PLA认可），实现减弱ACSL4的K48位泛素化缩短其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌集体存储芯片界面显示ACSL4与USP19蛋清酶程度正各种对应，与ZDHHC2负各种对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2顺利通过USP19加快ACSL4的泛素-淀粉酶酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以联系，联系领域为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验操作英文表明USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选体现，仅ZDHHC2敲除可偏态削减了USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可明显增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及变化实验操作英文表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化水平方向偏态削减了（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的构建

ZDHHC2过表达出来可减小USP19与ACSL4的相互之间的功效，TTZ1整理或ZDHHC2敲除则加强学习该的功效（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4紧密结合更强，可重要加强学习铁生亡、的提升恩杂鲁胺太敏非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁生亡激发，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的彼此之间能力，因而依据治理和改善铁生亡来催进耐药力性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的较果与稳定性

ZDHHC2敲除后，TTZ1就不再的直接影响ACSL4程度、铁枯死者指标图及恩杂鲁胺敏物质性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏物质性/抗药神经元及恩杂鲁胺抗药PDX型号中，TTZ1可差异性恢愎ACSL4程度、启用铁枯死者、逆袭抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合施用不的直接影响小鼠身体重量、脾肾功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺整理后有利于CRPC细胞核的生存

篇文章个人总结

本研究探讨研究探讨应对去势预防性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药相关问题，经过多个学研究探讨感觉棕榈酰传递酶ZDHHC2是至关重要推动因素，会导致恩杂鲁胺抗药；研究探讨研究探讨专业团体发展的ZDHHC2特男人阻止剂TTZ1可在CRPC组织系和提高源头异种囊胚移植（PDX）模特中倒转恩杂鲁胺抗药，可确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是排解CRPC抗药的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中出错过展示，并抑止铁窒息死亡长效机制图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物体体可可以提供食品最火面、工艺机制最成长期的半胱氨酸表达系例食品，具有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化的复原、分散巯基，掌握了大量的创业项目技术 ，推动一系例新闻稿件发过。最为脂质消化吸收测量科技领域的发展者，拜谱生物体体打造了加强制度建设的脂质消化吸收来解决计划方案其中包含:MLT4500分子生物学mtk骁龙量靶点疗法脂质组、PLT5500仿真植物mtk骁龙量靶点疗法脂质组、靶点疗法脂质组（2500+）、短链人体多余脂肪酸、分散人体多余脂肪酸靶点疗法消化吸收组已经非靶点疗法脂质组、感谢了解和咨询，相互合作共研!

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