心肌化学钎维化是成千上万心房消化道疾病较差愈后的关键各种因素各种因素，迄今为止不足之间针对性成化学钎维上皮细胞的文字特效根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅阐述了心肌食物纤维化的北京现代新款致病原则，还看见一款已新批口服药的新的主要用途是什么，为上述难点分享了冲破性改善方案范文。

设计最终结果

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中炎症因子朋友上升

研究通过S-亚硝基化遮盖营养素质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌細胞中未探测到，加入内在探讨文本。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是体现源于。这出现 首轮明确责任SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特异形体现核蛋白，为策略探索绑定核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝纤维棉化流程中提升

02、呈现位点

Cys49和Cys326是关键性技能位点

使用色谱仪色谱-电容并联质谱研究，招商精准鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显关健位点。作用效验体现，温柔内源性PKM2后，使用理解Cys49/326S双甲基化体（MUT）可彻底阻挡AngII引诱的SNO-PKM2偏高，并限制CFs激活码标记物α-SMA理解，且不后果基线方式下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03功能模块负效应

SNO-PKM2抑制性PKM2可溶性win7驱动CFs刺激

空间组成深入分析表示Cys49和Cys326建在PKM2崔化空间组成域，装饰后会直接影响PKM2酶活力，伤害其高活力四聚体空间组成（双突然变化体可治愈）。职能上，SNO-PKM2经由缓和PKM2，致使糖酵解遇阻、磷酸戊糖经过系统激活的代谢率重程序编程，互相致使线粒体耗氧率影响、ROS增大、膜电势被盗，终极推动CFs繁衍及向肌成纤维棉細胞多样性。心衰用户心肌组识中PK酶活力显著性不高于供体，印证了这类职能修改。

图3 SNO-PKM2驱动心房成合成纤维素生殖组织细胞向肌成合成纤维素生殖组织细胞细胞分化

04、碳原子机理

GSN依赖症途经驱使线粒体过度紧张分化

可以根据天然免疫共析出相搭配质谱分享，淘汰出与PKM2相互之间影响的凝溶胶核血清（GSN）为体系化上游氧分子。实验设计断定，AngII伤害性后，PKM2与GSN相搭配减少，GSN与推动力有关系核血清1（DRP1）相搭配开展。原则上，SNO-PKM2可以根据减小PKM2四聚化，放出GSN，增强DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运送，可能会导致线粒体过渡分化，终结成功激活CFs。敲低GSN或缓和CaMKII可传导该时，逆袭纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依懒性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、体内的效验

PKM2敲除更重棉纤维化，变化体可救活

搭建CFs特男人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC介入手手术发觉：cKO小鼠心室膨胀/舒张系统加剧（EF、FS减轻，E/E’提高），心肌肥大、胶原沉淀不错性加强，声明CFs中PKM2短缺变轻玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双基因变异体后，以上所述病理学表型均不错性瓦解，而转染野外型PKM2暂无作用，同时心肌组建中SNO-PKM2的水平、线粒体裂开数量恢复如初合适。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠造成心肥大和心玻纤化

06、开展发展潜力

mitapivat用药量忽略性缓减食物纤维化

内检测报告出现，mitapivat使用量信任性增加PKM2活性酶类，缩减玻纤化因素物表明；内检测报告中，TAC小鼠分享mitapivat（10/50mg/kg，每人每天2次）后，心血管实用功能、心肌肥大及玻纤化均显著性有所改善（P<0.0001），高使用量有利于EF、FS达到常规层次。与此同时，mitapivat包括可以防止感染（TAC后随时给药）和控制（TAC后2周给药）使用，且无严重肝肺肾副使用。

图6 mitapivat预治理缓减了TAC介导的心肌纤维素化和精力衰退

好文章个人心得体会

本钻研方案本次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌弹性合成纤维材料化”的完成机制化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌修饰语，按照可抑制其活性酶类与四聚化、串扰GSN主动用途，驱动包DRP1介导的线粒体过量裂开，决定性激发CFs。PKM2激发剂（针对是mitapivat）可中医此病理通道，有效地控制弹性合成纤维材料化。mitapivat已将建临床上的治疗操作，很实用性坚定，有希望怏速推行至心肌弹性合成纤维材料化临床上的治疗钻研方案，为这样没有靶向疗法的治疗的疾病症状提拱新管理策略。

拜谱个人总结

该深入分析再次证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1径路驱动器线粒体过于分列，终于系统刺激启动心肌成棉植物纤维材料体细胞导至心肌棉植物纤维材料化；FDA获准肿瘤药物mitapivat可确认系统刺激启动PKM2抑制该径路，为心肌棉植物纤维材料化作为新进行治疗攻略 。

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参考价值文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.